Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质成环，促成癌症发展

前列腺癌的持续发展与核酸核糖体内在无序区亦然内（IDR）的性状异常密切相关。各种核糖体（包括RNA特异性、核仁调节剂和RNA为基础细胞）当中的IDR通过黏稠-游离适应（LLPS）转变成相辅相成器皿，影响从细胞器转变成和刺激耐受到性状RNA的无数生器皿反复。

其实质的黏稠-游离适应（LLPS）是称之为融合两个不相关性状突变的反复。该反复遭遇在细胞核内，并能够转变成带有各种器皿理特适度的亦然，这些亦然可以促进前列腺癌，例如急适度脑癌的遭遇持续发展。在急适度脑癌当中，核酸细胞（NUP98或NUP214）的反复染色体易位产生了一种异常融合体，它心里延续核酸细胞 IDR——苯丙氨酸和丝氨酸残基（FG）的串联高度集中重复序列。然而，IDR如何导致性状差错调控和遭遇尚不正确。

2021年6月23日，北卡罗莱纳大学教堂山分校 Gang Greg Wang 制作组等 Nature 出版了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究者论文。

该研究者证明了相适应是前列腺癌转变成的特别设计考量，前列腺癌通过相适应取得突变以创设诱发RNA特异性相辅相成器皿，这同时进一步提高了它们的性状组核酸适度并在转化反复当中游离异常建模核仁结构的转变成。该研究者是雏形将相适应与前列腺癌转变成联系起来的研究者之一。因为在其他恶适度当中观察到了完全相同的性状融合，文章当中阐明的组态也可以解释其他类型的前列腺癌。

NUP98–HOXA9包计有两个核糖体基序和一个为基础序列。为了研究者NUP98-IDR在脑癌遭遇当中的作用，研究者制作组主要使用敲除了为基础序列的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们断定，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用以毁损相-相适应相辅相成体的化学器皿质）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）细胞在体外转变成黏稠体相辅相成器皿。

为了进一步评估FG重复序列对相辅相成器皿转变成的ppm依赖性适度和多价适度的重要适度，研究者制作组制备了计有有不同量FG重复序列的分拆N-IDR核糖体。他们断定N-IDR包计有38个或36个FG以ppm依赖性适度的方式重复转变成的黏稠滴，那些包计有27个或11个FG的却不能进行相适应。说明了NUP98–HOXA9当中的IDR以价依赖性和ppm依赖性的方式创设LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构亦然与DNA为基础，导致脑癌遭遇反复当中的性状失调。每一次，研究者制作组通过核仁免疫沉淀和数据处理高通量来评估IDR抑制的相适应对NUP98–HOXA9核仁核酸适度的影响。

结果非同示， N-IDRWT/A9带有非同着进一步提高的性状组占有率，而与无委派聚类定义的峰值亚类比如说。此外，宽而密集的极限进一步提高子样峰是N-IDRWT/A9所十分相似的，并且在发育期和脑癌相关性状富集。

为了进一步评估IDR游离的LLPS在嵌合体核仁核酸当中的作用，他们能用了生物化学和药理学的方法，证明了IDR抑制的LLPS在进一步提高嵌合RNA特异性核酸适度总体的自证作用，特别是在极限进一步提高子样峰处看到的那些。说明了IDR进一步提高融合体的性状组为基础并且进一步提高靶性状启动时。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS转变成核仁循环系统的能力，研究者制作组生成了解读N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞的Hi-C图谱，揭示了DNA循环系统和克隆间的移动性相关适度。

为了具体N-IDRWT/A9对Hi-C接触kHz的影响，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9解读细胞当中500个最强烈的N-IDRWT/A9占据亚基间的化学键计数器。结果非同示，N-IDRWT/A9循环系统以完全与CTCF比如说的方式转变成，与相适应特别设计组态一致。另外，N-IDRWT/A9特异适度循环系统重新连通进一步提高子和靶性状间的连通，支持了融合RNA特异性的IDR通过相适应在极限进一步提高子样各种因素和癌性状间游离DNA循环系统的观点。

综上所述，该研究者断定NUP98–HOXA9当中计有有的LLPS活适度IDR对脑癌的遭遇和诱发性状解读程序来的启动时至关重要。这些效应由IDR的能力抑制：1）进一步提高RNA特异性与性状组各种因素的为基础；2）促进进一步提高子和癌性状启动子间的主要用途循环系统。

该研究者提供了一个诱发突变的原理适度确凿证据，该突变在转化反复当中促进LLPS特别设计的RNA特异性为基础和3D核仁分拆。由于计有IDR的LLPS活适度分子会与广泛的前列腺癌有关，该研究者阐明的组态也可以解释其他类型的前列腺癌。

原始出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.